Діюча речовина
(Міжнародна непатентована назва)Російська назва: ізоніазид *
Латинська назва: Isoniazid *
Хімічна назва.
Гідразид 4-піридинкарбонової кислоти
Характеристика.Протитуберкульозний засіб. Гідразид ізонікотиновоїкислоти, структурний аналог вітаміну В6. Білий кристалічний порошок без запаху, гіркого смаку. Чутливий до впливу повітря і світла. Легко розчинний у воді, важко - в етиловому спирті, дуже мало - в хлороформі, практично не розчиняється в ефірі, бензолі. pH 1% водного розчину від 5,5 до 6,5. Молекулярна маса 137,14.
Фармакологія.Пригнічує ДНК-залежну РНК-полімерази і пригнічує синтез міколових кислоти (основного компонента клітинної мембрани мікобактерій туберкульозу). Виявляє бактерицидну дію на Mycobacterium tuberculosis в стадії розмноження, МПК 0,015 мкг / мл. Діє на збудників, розташованих поза-і внутрішньоклітинно (внутрішньоклітинні концентрації в 50 разів перевищують позаклітинні). Найбільш ефективний при гостро протікають процеси. Активність щодо атипових мікобактерій низька. При монотерапії швидко розвивається резистентність збудника (в 70% випадків).
Добре абсорбується з шлунково-кишкового тракту (прийом під час їжі знижує всмоктування), може піддаватися значній біотрансформації при "першому проходженні" через печінку. Cmax досягається через 1-3 ч і при прийомі 300 мг становить 3-7 мкг / мл, ефективна концентрація зберігається протягом 6-24 год після перорального прийому. Зв`язування з білками плазми дуже низьке (0-10%). Обсяг розподілу - 0,57-0,76 л / кг. Присутній в ефективних концентраціях у багатьох тканинах (включаючи ділянки казеозного некрозу) і біологічних рідинах, в т.ч. плевральної і асцитической, мокротинні, слині. Проходить через гематоенцефалічний бар`єр, в спинно-мозкової рідини його концентрація становить приблизно 20% від концентрації у плазмі крові. Метаболізується в печінці: ацетилюється N-ацетилтрансферазою до фармакологічно неактивного N-ацетілізоніазіда, який потім перетворюється в ізонікотиновоїкислоти і моноацетілгідразін (надає гепатотоксичністю дію). Швидкість інактивації генетично детермінована системою цитохрому Р450: серед пацієнтів розрізняють "швидких інактиваторів" (Виділення менше 10% активної речовини з сечею протягом доби), у яких Т1/2 становить 1 год, і "повільних інактиваторів" (Виділення більше 10% активної речовини), у яких відносно мало N-ацетилтрансферази і Т1/2 становить близько 3 ч. "швидким інактіватори" може знадобитися кілька велика доза для підтримання ефективної концентрації в крові. Індивідуальна швидкість ацетилювання істотно не впливає на ефективність ізоніазиду при щоденному прийомі, але може зменшувати антимікобактеріальна активність при його переривчастий (1-2 рази на тиждень) введенні. У новонароджених Т1/2 подовжується до 7,8-19,8 год (внаслідок незрілості ферментних систем печінки). Виводиться нирками (75-95%), переважно у вигляді неактивних метаболітів (N-ацетілізоніазід, 93 і 63% у "швидких" і "повільних" інактиваторів відповідно, і ізонікотиновоїкислоти), в невеликих кількостях - з фекаліями. При Cl креатиніну lt; 10 мл / хв і при порушенні функції печінки зростає ризик токсичності. При гемодіалізі видаляються значні кількості ізоніазиду (протягом 5 ч - до 73%) - ефективність перитонеального діалізу обмежена.
Проходить через гематоплацентарний бар`єр, визначається в сироватці крові плода в концентраціях, порівнянних або перевищують такі в сироватці крові матері. Можливе виникнення міеломенінгоцеле і гіпоспадії, геморагій (внаслідок гіповітамінозу К) у плода, в подальшому може призводити до затримки психомоторного розвитку у дитини. У дослідах на тваринах показано ембріотоксичну дію. Проникає в грудне молоко, досягаючи концентрацій, порівнянних з концентрацією в плазмі крові. Дитина отримує 0,75-2,3% дози, прийнятої матір`ю-можливе виникнення гепатиту і периферичнихневритів. У дослідженнях на тваринах показана велика частота виникнення пухлин легенів на тлі введення ізоніазиду, у людини канцерогенних і онкогенних властивостей не виявлено.
У літніх людей частіше виникає гепатит (2,6% пацієнтів, в порівнянні з 0,3% - люди молодого віку) - ризик розвитку периферичного невриту вище у людей старше 65 років, вагітних жінок, хворих на цукровий діабет, при хронічній нирковій недостатності, алкоголізмі , у людей, які приймають протисудомні засоби. У високих дозах може викликати дефіцит вітаміну В6, переважно у дорослих.
Показання.Туберкульоз (будь-якої локалізації, у дорослих і дітей, в комбінації з іншими ЛЗ) - первинна і вторинна хіміопрофілактика інфікованих і контактних по туберкульозу людей.
Протипоказання.Гіперчутливість, в т.ч. до етіонаміду, піразинаміду, ніацин (нікотинова кислота) і іншим подібними за хімічною структурою ЛЗ, епілепсія, схильність до судомних нападів, поліомієліт (в т.ч. в анамнезі), тяжка печінково-ниркова недостатність, психічні захворювання, виражений атеросклероз, захворювання зорового і периферичних нервів, токсичний гепатит в анамнезі, пов`язаний з прийомом ізоніазиду або його похідних (фтивазид, метазид, опініазід), флебіт (в / в введення).
Обмеження до застосування.Дози вище 10 мг / кг / сут: вагітність, годування грудьми, порфірія, психоз в анамнезі, алкоголізм, легенево-серцева недостатність III стадії, артеріальна гіпертензія II і III стадії, ІХС, поширений атеросклероз, захворювання нервової системи, бронхіальна астма, псоріаз, екзема (у фазі загострення), гіпотиреоз, гострий гепатит, цироз печінки, хронічна ниркова недостатність.
Побічна дія.З боку нервової системи та органів чуття: головний біль, запаморочення, дратівливість, інсомнія, енцефалопатія, ейфорія, амнезія, неврит або атрофія зорового нерва, периферичний неврит та поліневрит, парестезія, параліч кінцівок, судоми, в т.ч. генералізовані, почастішання судомних нападів у хворих на епілепсію, інтоксикаційний психоз.
З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): серцебиття, підвищення системного та легеневого артеріального тиску, посилення ішемії міокарда у літніх пацієнтів, біль в області серця, стенокардія- агранулоцитоз, гемоліз (при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази), сидеробластна або апластична анемія, тромбоцитопенія.
З боку органів шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, нудота, блювота, гіпербілірубінемія, продромальний симптоми гепатиту (втрата апетиту, нудота або блювота, незвичайна втома або слабкість), підвищення активності печінкових трансаміназ, токсичний гепатит.
З боку сечостатевої системи: гінекомастія, менорагія, дисменорея.
Алергічні реакції: еозинофілія, висипання на шкірі.
Інші: м`язовіпосмикування, атрофія м`язів, лихоманка, "кушингоїд", Гіперглікемія, лихоманка, флебіт (при в / в введенні).
Взаємодія.Антациди, особливо алюминийсодержащие, зменшують всмоктування ізоніазиду. Підсилює (взаємно) ефект інших протитуберкульозних препаратів. При одночасному прийомі з стрептоміцином уповільнюється виведення нирками обох ЛЗ, з рифампіцином - зростає ризик гепатотоксичності. Гепатотоксичность потенцируется ізофлураном. вітамін B6 і глутамінова кислота зменшують вірогідність побічних ефектів, інгібітори МАО - збільшують. Пригнічує метаболізм, збільшує концентрацію в плазмі і підсилює дію непрямих антикоагулянтів, теофіліну, бензодіазепінів, карбамазепіну, етосуксіміда- знижує концентрацію кетоконазолу. Підсилює токсичні ефекти циклосерина, дисульфіраму, енфлуран, фенітоїну, парацетамолу та інших ЛЗ, які надають гепато- і нейротоксическое дію.
Спосіб застосування та дози.Всередину, в / м, в / в, внутрішньокавернозно, інгаляційно. Режим дозування і тривалість лікування встановлюються індивідуально, залежно від форми хвороби і переносимості лікування. Всередину, дорослим призначають по 300 мг 2-3 рази на добу, максимальна разова доза - 600 мг, добова - 900 мг. Дітям - 5-15 мг / кг / сут, кратність прийому - 1-2 рази на добу, максимальна добова доза - 500 мг.
Відео: ізоніазид з водою
В / м вводять по 5-12 мг / кг, кратність застосування - 1-2 рази на добу.
В / в (протягом 30-60 с) по 10-15 мг / кг / сут- курс - 30-150 вливань. Після введення необхідно дотримуватися постільного режиму протягом 1-1,5 год.
Внутрішньокавернозно: 10% розчин в дозі 10-15 мг / кг / сут, переважно дорослим, при бактеріовиділення і підготовці до операції. Порожнини і свищі промивають 1-2% водним розчином 1 раз на добу, в дозі 50-200 мг. Інгаляційно: 10% розчин в дозі 5-10 мг / кг / сут в 1-2 введення, щодня протягом 1-6 міс.
Передозування.симптоми: млявість, запаморочення, нудота, блювота, порушення зору і слуху, зорові галюцинації, невиразна мова, дезорієнтація, гіперрефлексія, пригнічення дихання, метаболічний ацидоз, судоми, ступор, кома, гіперглікемія, глюкозурія, кетонурія.
лікування: ШВЛ, в / в барбітурати короткої дії, в / в вітамін В6 (В дозі, еквівалентній прийнятій дозі ізоніазіда- якщо доза невідома, вводять по 5 г вітаміну В6 у вигляді 5% водного розчину кожні 5-30 хв до припинення судомних нападів або відновлення свідомості), натрію бікарбонат (при розвитку метаболічного ацидозу), діазепам, тіопентал натрій, після припинення судом - промивання шлунка, прийом активованого вугілля і проносних засобів, осмотичні діуретики , форсований діурез, гемодіаліз- при неможливості проведення гемодіалізу - перитонеальний діаліз одночасно з форсованим діурезом.
Застосування при вагітності та годуванні груддю.При вагітності застосування можливо тільки за суворими показаннями, при зіставленні передбачуваної користі для матері та ризику для плоду (слід застосовувати в дозах до 10 мг / кг / добу).
Відео: Отруєння ізоніазидом
Категорія дії на плід по FDA - C.
На час лікування рекомендується відмовитися від грудного вигодовування.
Запобіжні заходи.Важкий і іноді фатальний гепатит, асоційований з терапією ізоніазидом, може розвинутися навіть через кілька місяців лікування. Ризик виникнення гепатиту залежить від віку приблизна частота: 1/1000 людина у віці молодше 20 років, 3/1000 у віковій групі 20-34 роки, 12/1000 у віковій групі 35-49 років, 23/1000 у віковій групі 50- 64 роки, 8/1000 у віці старше 65 років. Ризик гепатиту підвищується при щоденному вживанні алкоголю. Точних даних про частку фатальних наслідків при ізоніазид-індукованому гепатиті немає, але, за даними U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), серед 13838 пацієнтів, які отримували ізоніазид, було зафіксовано 8 летальних випадків з 174 випадків гепатиту. У зв`язку з цим пацієнтів, які отримують ізоніазид, слід щомісяця ретельно обстежити. Підвищення рівня сироваткових трансаміназ спостерігається приблизно у 10-20% пацієнтів, зазвичай в перші кілька місяців терапії. Незважаючи на продовження терапії, показники повертаються до норми, але в деяких випадках розвивається прогресуюча дисфункція печінки. Пацієнти повинні бути проінструктовані про негайне звернення до лікаря при появі будь-якого продромального симптому гепатиту (втома, слабкість, нездужання, анорексія, нудота або блювота). Якщо симптоми і ознаки порушення функції печінки (в т.ч. підвищення активності печінкових трансаміназ) виявляються, препарат відразу відміняють, тому що при продовженні прийому можливо більш серйозне ураження печінки. Відновлюють лікування після нормалізації показників.
При появі симптомів порушення зору на тлі лікування потрібне негайне, а в подальшому - регулярне офтальмологічне обстеження (для своєчасної діагностики ураження зорового нерва).
Під час лікування слід уникати вживання алкоголю.
Лікування ізоніазидом слід поєднувати з прийомом вітаміну В6 (Всередину 60-100 мг через 2 години після ін`єкції ізоніазиду, або в / м 100-150 мг / сут через 30 хв після ін`єкції), глутамінової кислоти (1-1,5 г / сут), вітаміну В1 (В / м 1 мл 5% розчину тіаміну хлориду або 1 мл 6% розчину тіаміну броміду) і натрієвої солі АТФ з метою профілактики периферичної нейропатії та інших побічних явищ з боку нервової системи.
Слід дотримуватися максимально можливі інтервали між введеннями ізоніазиду і стрептоміцину, приймати ізоніазид не менше ніж за 1 год до прийому антацидів.
Вживання в їжу сиру (швейцарський і ін.), Риби (тунець і ін.) І деяких інших продуктів на тлі прийому ізоніазиду може супроводжуватися відчуттям спека або ознобом, почервонінням і свербінням шкіри, серцебиттям, пітливістю, головним болем, запамороченням внаслідок порушення ізоніазидом метаболізму тираміну і гістаміну.
